ALG-010133，是一款由临床阶段生物制药公司Aligos Therapeutics研发的S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物 (STOPS)，在机理上它近似于乙肝表面抗原抑制剂，今年一月初因其未能实现理想的降低乙肝表面抗原（HBsAg）水平停止了开发工作，最近，Replicor公司科研人员重新对ALG-010133分析，并得到其临床开发失败具体原因。

乙肝新药ALG-010133，Replicor科研人员，找到研发失败原因

您或许会问，为什么是Replicor公司来分析Aligos公司的ALG-010133？因为Replicor公司也有两款在研乙肝新药REP2139/2165，在机理上和ALG-010133十分相似，但这两款在研新药都已经顺利进入2期临床试验，为何机理相似的ALG-010133，命运如此不一样呢？让我们看看科研人员如何解读ALG-010133失败理由的，以及NAPs相关化合物的开发合理性。

在Molecular Therapy Nucleic Acids杂志上，Aligos公司科研人员介绍，核酸聚合物（NAP）是广谱抗病毒化合物，对多种包膜病毒和其他感染因子具有活性。所有NAP的活性均与序列无关，由长度依赖性（40聚体最佳）和硫代磷酸化（疏水性）驱动与两亲性 α 螺旋的暴露疏水表面的依赖性相互作用。

最近，已经推动将核酸聚合物用于治疗慢性乙肝和丁肝病毒感染的几项2期临床试验，这些试验证明了几种不同的临床NAP化合物（REP 2055、REP 2139 和 REP 2165）能够快速获得 HBsAg 丢失和血清转化以及治疗性转氨酶发作率高，可以导致HBV和HDV功能性治愈率高。

最近发表的体外数据表明，与先前发表的NAP相比，使用锁核酸 技术(LNA) 修饰过的NAP的效力还会显著提高，并提出了与先前发表的NAP非常不同的作用机制和潜在宿主靶标。最近，ALG-010133在1期慢乙肝受试者中缺乏抗病毒活性，Aligos公司已经宣布放弃这款采用LNA技术修饰过的NAP ALG-010133，同时，行业内也对整个LNA修饰的NAP平台最近公布的体外数据产生了严重质疑！

在体外报告中，使用LNA修饰的NAP的功效与临床中的功效之间的脱节，是由于所使用的实验方法中存在一些限制/伪影，关注到这些限制/伪影很重要！REP 2165是REP 2139 的类似物，被设计成更容易受到三个未修饰核糖腺苷的核酸内切酶攻击。

ALG-010133是REP 2165的LNA修饰类似物，其中每隔一个 2"O 甲基核糖 5-甲基胞苷被 LNA 5-甲基胞苷取代。此外，与REP 2165 中存在的三个相比，ALG-010133包含四个未修饰的核糖腺苷断裂。尽管REP 2165的活性与 REP 2055 和 REP 2139 相当，但在 REP 2055 和 REP 2139的HBsAg比基线降低 4-7 log 的剂量下，ALG-010133对人类HBV感染的HBsAg降低没有显著影响。

Aligos公司科研人员认为，导致ALG-010133失败的原因有三个：首先，LNA修饰的寡核苷酸中发生的结构改变具有减少其水合的作用，因此，在ALG-010133中，REP 2165 中存在的均匀 2"O-甲基化的掺杂显著减少了该 NAP 的水合作用，并使其能够被有效转染，通过转染产生明显（但人为地）增加的抗病毒活性。REP 2139，类似于ALG-10000。ALG-010133失败的第二个原因是LNA技术赋予NAP的结构刚度。

NAP的非结构化和灵活的性质对于它们的最佳抗病毒效果至关重要，即非复合两亲性 α 螺旋，例如在 DNAJB12 的 J 域中。因此，ALG-10000 和 ALG-010133等LNA修改的NAP，虽然在结构上与 REP 2055 和 REP 2139 非常相似，但由于其刚性，将大大降低目标参与度！

最后，早期临床前数据显示，等效剂量下ALG-010133的肝脏蓄积比REP 2165 低约5倍，低于NAP对HBV的抗病毒活性所需的肝脏蓄积阈值！虽然，这种次优积累的原因尚不清楚，但可能是由于核酸酶稳定性降低或LNA技术修饰驱动的脱靶相互作用增加导致的。

小番健康结语：这是一项已发表的科学研究，因为在机理上，核酸聚合物 REP 2055、REP 2139 和 REP 2165与ALG-010133近似，但使用REP2139/2165却能够导致 HBsAg 4-7 log10 的减少！而ALG-010133是一款 REP 2165 的LNA修饰类似物，未能在慢乙肝受试者中显示出如上对乙肝表面抗原影响，这项研究正式详细分析了其中原因。

这项研究重在分析描述了Aligos公司在评估NAP的抗病毒活性时使用的基于转染的组织培养系统中固有的许多伪影。这些伪影是LNA修饰的NAP的明显功效的体外观察与其在人类患者中不活动之间的脱节的基础。

来自Replicor公司的CSO Andrew Vaillant 博士点评：我们在20年前首次描述了LNA修饰的NAP，例如ALG-010133因缺乏抗病毒作用而终止，这说明了Replicor公司为什么很早就放弃了这种在NAPs中运用LNA修饰的开发路径！LNA修饰，对NAP的功能产生抑制效果，这是由于在十多年来，其寡核苷酸灵活性的抑制作用就已在该领域中被制药人员所熟知。自2006年以来，在Replicor公司20多篇出版物中，均将寡核苷酸的灵活性视为NAP活性的一个关键特征。

简单来讲，Aligos公司的ALG-010133开发失败，源于其将NAP采用LNA技术修饰导致核酸聚合物的效力大打折扣，近似的作用机理，但ALG-010133并没有走得更远，Replicor公司科研人员给出了洞察ALG-010133失败的原因。这些对于生物制药人员很重要，研究可以失败，但必须刨根问底知道失败的地方在哪里。

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