ASC42是一款在研FXR受体激动剂，也是歌礼制药同类最佳的候选药物，最近其针对慢乙肝受试者的第2期临床试验完成患者入组工作。

乙肝在研新药ASC42，联合ETV+聚乙二醇干扰素α-2a，2期完成入组

这是一项专门针对慢乙肝受试者的2期临床试验（临床试验编号：NCT05107778），即一项在我国开展的随机、单盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评价三联疗法ASC42片剂+恩替卡韦（ETV）+聚乙二醇干扰素α-2a在慢性乙肝受试者中的安全性和有效性。

已有43名慢乙肝受试者（CHB）入组3个队列，即每日一次口服 10毫克 或 15毫克ASC42片剂或匹配安慰剂，联合ETV（0.5毫克，每日口服一次）和 聚乙二醇干扰素α-2a（180微克，皮下注射每周一次）组合治疗连续12周，在12周治疗期间和24周随访期间，研究人员将测量受试者的血清乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝病毒（HBV）前基因组RNA（pgRNA）相对于基线的变化。

迄今为止，与安慰剂组相比，ASC42 10毫克组与15毫克组均表现出良好的安全性和耐受性。大多数不良事件（AE）为1级或2级，没有发生严重不良事件（SAE）。

ASC42是一款由歌礼制药科研人员自研具有同类最佳潜力的新型高效选择性法尼醇 X 受体 (FXR) 激动剂，其在美国开展的第1期临床试验（临床试验编号：NCT04679129）结果表明，以剂量为15毫克，按每日在人体中给药一次的14天治疗期间，没有观察到瘙痒，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）值保持在正常范围，在给药第14天时，参与生物标志物成纤维细胞生长因子 19 (FGF19) 增加了 1,780%，7α-羟基-4-cholesten-3-one (C4) 减少了 91%。

ASC42作为一种在研的HBV FXR激动剂具有独特的抗HBV作用机制：ASC42抑制HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）转录为HBVRNA，进而抑制HBVRNA翻译为HBsAg。ASC42还可能降低cccDNA的稳定性。在体外原代人肝细胞（PHH）和体内AAV/HBV小鼠模型研究中，均表明ASC42能够显著抑制血清HBsAg和pgRNA，表明ASC42具有功能性治愈CHB的治疗潜力。

此外，ASC42还与在研新型免疫疗法ASC22（一款在研皮下注射给药的PD-L1抗体）的组合疗法可能提供协同效应，从而导致更高的功能性治愈率。根据歌礼最新公告介绍，慢乙肝仍然是全球重要的未满足医疗需求，在我国约有8600万人和美国有159万人感染了HBV。核苷类药物（NAs）只能够抑制HBVRNA逆转录为HBVDNA这个步骤，不抑制cccDNA转录为HBVRNA这个步骤，因此从药物作用原理上，核苷类对HBsAg没有抑制作用。

来自歌礼制药董事长兼首席执行官吴劲梓博士点评：在不到3个月的时间里，已完成了ASC42在我国第2期临床试验慢乙肝受试者的入组工作。

小番健康结语：很多人在问，制药人员研发的这些在研乙肝新药，它们和现有已经上市抗病毒药物有什么不同？以ASC42为例，它的作用机理有两大特点，一是通过抑制乙肝病毒复制模板cccDNA转录成HBVRNA这个步骤，二是还可以降低cccDNA稳定性，而以往的核苷类药物仅抑制HBVRNA逆转录成HBVDNA这个步骤，相信您已经看明白，作为一款在研HBV FXR激动剂ASC42和现有的核苷类药物在作用机理上完全不同。

值得一提的是，ASC42的开发速度算比较快，原本它是一款针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的在研新药，在2021年6月初，它获批在我国开展针对慢乙肝患者的临床研究工作。2021年7月中旬，ASC42在中国的第1期临床试验完成首例健康志愿者给药。2021年8月末，1期中国慢性乙肝适应症桥接试验完成，并启动第2期临床试验。

基于ASC42在美国做的第1期临床试验以及在我国做的1期桥接试验数据，ASC42 10毫克与15毫克按每日一次给药方案将作为第2期联合ETV以及聚乙二醇干扰素α-2a的组合进行。

吴劲梓博士在美国亚利桑那大学获癌症生物学博士学位，在南京大学获生理学硕士和学位学位。在创办歌礼前，曾担任英国葛兰素史克的HIV药物发现部门副总裁，主要负责多种临床前和临床阶段在研药物的发现和开发工作；在加入GSK前，在Ambrilia Biopharma担任临床前及基础研究副总裁，吴博士还曾经在诺华担任过高管。

这就是一位曾经在葛兰素史克、诺华等生物制药巨头担任药物开发工作的我国顶尖生物制药人员。

何菡萏博士，目前担任歌礼的首席科学官。在加入歌礼前，何博士曾在诺华制药负责计算机模拟、生物药剂学和转化药代-药效动力学Global Head（全球负责人），在诺华任职达22年；何博士在加拿大萨斯喀彻温大学获得药物代谢和药代动力学博士。

当您在感谢临床试验医生的同时，不要忘记那“一滴水”、“小药片”正是这些生物制药科研团队研制出来并为新药临床试验提供原料药的，今后我们还会多介绍在制药领域国内外的顶尖人才。

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