吉利德科学的Bulevirtide是全球首个专门对慢性HDV感染新上市药物，它在以往的III期临床试验中取得了积极的研究进展以推动其在治疗HDV方面优于以往使用干扰素得到的试验结论。

乙肝密切相关丁肝新药市场，两种新药，从原理到开发数据介绍

在一项开放标签真实世界法国慢性HDV感染有效性评价Bulevirtide时，研究人员关注到每日皮下注射2毫克，对治疗病毒学和联合病毒学和生化反应Bulevirtide可以分别诱导79%和43%。

此外，尽管欧洲药品管理局（EMA）授权Bulevirtide仅限于代偿期肝病患者，但在真实世界研究中，负责Bulevirtide的临床研究者已经证实了Bulevirtide的安全性与有效性，即在失代偿期肝病患者中也可以同样获得良好的安全性和有效性结论。研究人员还注意到一件有趣的事，即Bulevirtide的疗效并不会受到HDV感染不同的基因型影响（试验数据和结论来自吉利德）。

读者还比较关心罕见病药物开发公司Eiger Bio的洛纳法尼 (Lonafarnib，LNF)临床开发进度，这是一种三环、非肽类法呢基转移酶口服抑制剂，最早在1998年被开发用于抗癌治疗。2003年科研人员发现，Lonafarnib可以阻止HDV颗粒释放。

HDV病毒颗粒组装有一个关键步骤是异戊二烯化，即将一个异戊二烯脂质基团共价添加到HDV大抗原（HDLAg）翻译后，是由酶异戊二烯转移酶（法尼基转移酶）完成。

在为期28天的2a期随机、双盲、安慰剂对照临床开发中，使用Lonafarnib治疗结束时，受试者的HDVRNA相对于基线出现剂量依赖性下降。其中，安慰剂组为 0.13 log (95% CI -0.14 至 0.34)，每日2次100毫克Lonafarnib剂量组为 0.73 log (0.17–1.31)，每日2次200毫克Lonafarnib剂量组为 1.54 log (1.21–1.93)。没有报告严重不良事件。

在Lonafarnib高剂量使用下，研究人员才会观察到受试者出现胃肠道不良反应，包括恶心、腹泻、腹胀、消化不良以及食欲下降。在随后的Lonafarnib+利托那韦用于HDV-1 (LOWR HDV-1) 研究中发现，添加利托那韦后 (RTV，一种细胞色素 P450 3A4 抑制剂)，这种组合疗法可以增加Lonafarnib的生物利用度。因此，可以使用较低剂量的Lonafarnib来减少 GI 副作用（试验数据和结论来自Eiger Bio）。

小番健康结语：之前我们曾介绍，丁肝领域目前创新药开发思路主要有三个方向，以吉利德的病毒进入抑制剂围绕病毒颗粒进入步骤开发候选药物，Hepcludex (Bulevirtide)已经在欧洲上市，今年有望在美国本土上市。

丁肝新药另一个创新思路产生的研究药物是Lonafarnib，它目前已经完成第3期临床试验注册，超400名受试者会参加3期研究，有望于今年底发布数据。此外，病毒进入抑制剂通常是以皮下注射来给药，而Lonafarnib是一种口服抑制剂，在给药便利性方面，Lonafarnib具有一定的优势，它也是目前全球唯一一种针对HDV的全口服候选药物并已在第3期开发中。

同时，Lonafarnib已经获得美国FDA和欧洲EMA孤儿药和快速通道资格，但从作用机制上，吉利德的Bulevirtide是以阻止病毒颗粒进入作为靶点，而Lonafarnib是可以阻断HDV组装步骤来强效抑制HDV，所以，这两种虽然都是丁肝创新药，但它们的原理并不一样，在将来如Lonafarnib顺利上市，可能与吉利德丁肝新药Bulevirtide产生较大的竞争关系，毕竟在安全性和有效性相当的前提下，全口服药物有望提高患者的药物依从性。

读者还关心这些新药就是治愈药物吗？不是的。过去丁肝治疗主要以干扰素为主，但存在经常遇到的不良反应，干扰素不是针对性药物。而核苷类药物对HDV感染几乎无效，因此，过去丁肝领域并没有任何专用药物。

随着病毒进入抑制剂Bulevirtide上市，它是一种专门针对HDV感染药物，填补了过去没有药物的空白，但它是经过了III期临床试验证明的有效药物，Lonafarnib和它一样都是有效针对HDV感染药物。针对病毒类疾病的新药开发，很少出现彻底治愈字眼，通常是以实现部分治愈和临床治愈为目标。新药、有效药物和治愈药不能划等号，新药主要指新的化学结构、新作用机制，它们可能作为现有疗法的补充。

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