1977年，丁肝病毒（HDV）被科研人员发现并命名，HDV感染与HBV感染有关，因为HDV是一种缺陷病毒，需要在HBV感染的肝脏中合并感染复制。伴随着美国吉利德科学公司的病毒进入抑制剂 新药bulevirtide欧洲上市以来，丁肝药物也已悄然发生改变。

来自JCM，图 1. 丁肝病毒感染现有和在研新药和相关治疗靶点，可见除干扰素外（左下），另有进入抑制剂等

丁肝发现到药物格局变化，三条技术路径，介绍进入抑制剂及NAPs

虽然，HDV不是慢性肝病的常见病因，但HDV感染也是导致肝炎向晚期肝病侵袭进展的原因。在一些国家把丁肝病毒感染定义为孤儿病，以往丁肝药物以治疗乙肝的干扰素为主，最近几年来，吉利德科学公司的新药bulevirtide获得欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)批准作为一种治疗丁肝的新药在欧洲率先上市。

HDV是一种与HBV感染高度相关的有缺陷RNA病毒。1977年在意大利都灵，科研人员Mario Rizzetto首次通过免疫荧光法在乙肝表面抗原（HBsAg）阳性慢性肝病患者的肝细胞核中检测到一种新抗原，并将其命名为Delta（即丁肝病毒，HDV）。在慢性HBsAg携带者的血清中，同样发现了相应的循环抗体，特别是在那些已有肝损伤患者中发现HDV的存在。

HDV感染的流行仅限于HBV感染的个体，如正常受试者的HBV合并感染或HBsAg携带者的双重感染。自发现HDV以来，科研人员发现，重组或聚乙二醇干扰素 α可以有效抑制HDV复制，减少20%-25%患者的肝炎和疾病进展；乙肝抗病毒药物（核苷类）单药或加用无益，但可预防HBV复发；干扰素禁用于更晚期肝病，且具有显著副作用，并可能诱发相关自身免疫性肝炎。

基于以上HDV发现和相关药物，这个领域迫切需要更有效的HDV抑制疗法。

来自JCM，题为发现丁肝45年后的丁型肝炎管理

在临床医学杂志Journal of Clinical Medicine(JCM)上，意大利锡耶纳大学医学院外科和神经科学系研究人员发表了一项研究，归纳了丁肝创新药开发进展。Bulevirtide是一种HDV进入抑制剂，作用于HBV和HDV共有的受体牛磺胆酸钠协同转运多肽 (NTCP)，能够阻断HBV和HDV的细胞进入步骤。

在一项初步临床研究中，Bulevirtide在14名受试者中给药，作为单一疗法（每日2毫克皮下注射）或与聚乙二醇干扰素α联合治疗 24 周。结果表明，Bulevirtide无论是单药还是联合聚乙二醇干扰素α，都具有良好耐受性。治疗24周后，所有慢性乙肝合并丁肝患者的HDVRNA水平均下降！接受Bulevirtide治疗的14名受试者中，有13名在治疗24周后HDVRNA下降>1 log10！

此外，单药治疗组的7名受试者中有2名HDVRNA阴性，而接受组合疗法的7名受试者中有5名HDVRNA阴性。然而，乙肝表面抗原（HBsAg）水平保持不变。因此，从全球首款丁肝新药临床开发路径看，它是一种针对病毒进入这一靶点开发的候选药物，目前已在强效抑制HDVRNA方面表现出卓越成就！但在乙肝方面，尤其是以乙肝表面抗原持久清除为目标的功能性治愈HBV方面，病毒进入抑制剂可能有一定局限性。

最近两年，另一种被科研人员发现可开发丁肝新药的是核酸聚合物（NAPs），和病毒进入抑制剂相似，NAPs一开始也专用于研发乙肝新药，但在临床开发过程中发现，NAPs兼具广谱抗病毒特性。作用机理上，NAPs在HBV感染中的抗病毒活性源于其阻断HBsAg释放的能力，因此，科学界也把NAPs相关化合物称为乙肝表面抗原抑制剂。

这种药理活性阻断循环中的HBsAg补充，允许宿主介导的清除。Replicor公司的NAP REP2139，已被证明可通过阻断亚病毒颗粒的释放来清除HBsAg。在一项临床研究中评估了REP2139治疗HDV感染潜力，结果获得令人鼓舞的数据，治疗期间HDV抑制率超过80%，超过50%的患者在治疗后维持这种抑制率！然而，还需要额外数据来支持这些有希望的发现！

来自JCM，表 1. 治疗丁肝的可用药物和实验药物

小番健康结语：我们把HDV发现和以往药物开发及局限性都详细介绍，Bulevirtide是全球首个也是目前为止唯一获批（欧洲药管局批准，美国FDA尚未获批）用于丁肝治疗新药。每日2毫克皮下剂量，可抑制约40%患者的HDV复制并降低ALT值。然而，在停药后Bulevirtide的疗效可能会减弱。

以往科研人员曾经使用核苷类药物治疗丁肝复制无效，所以，病毒进入抑制剂还是有良好开发前景，不仅在专门针对HDV，也对HBV/HDV共同感染者时，有助防止HBV复发和强效抑制HDV。

过去几十年中，科研人员研究了不同方法来干扰和抑制HDV复制，最主要的三种机制包括，抑制 HDV 异戊二烯化、抑制HBsAg释放和抑制细胞进入（后两种本文已经介绍）。研究以“发现丁肝45年后的丁型肝炎管理”为题，发表在JCM上。小番健康侧重于科普丁肝领域药物格局改变及既往与目前丁肝创新药开发之间的联系。

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